Guillermo Montenegro nació en la ciudad de Mar del Plata, el 30 de diciembre de 1962. Cursó sus estudios primarios en el Instituto Peralta Ramos de los Hermanos Maristas, en la ciudad de Mar del Plata, recibiéndose allí mismo como bachiller en 1980, mientras que sus estudios de derecho los hizo en la Facultad de Derecho y Ciencias Sociales de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Es abogado y profesor.

Renunció a su cargo de Juez Federal para asumir como Ministro de Justicia y Seguridad del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires en 2007. En 2015 fue nombrado Embajador argentino en Uruguay por el presidente Mauricio Macri​.

Durante su gestión como ministro se implementó el primer Plan Integral de Seguridad de la Ciudad de Buenos Aires. Eso incluyó la creación de la Policía Metropolitana (hoy Policía de la Ciudad), que se destacó por ser la primer policía comunitaria de Argentina.

Además, se fortalecieron los servicios de emergencias de la Capital Federal con la creación del Centro Único de Coordinación y Control, que recibe todo tipo de llamadas en relación a siniestros, catástrofes, inundaciones e incidentes.

En el 2017 fue electo Diputado Nacional por la Provincia de Buenos Aires por el período 2017-2021. Presidió la Comisión de Seguridad Interior y fue Vicepresidente de la Comisión Bicameral del ARA San Juan.

Se presentó como candidato a Intendente del Partido de General Pueyrredón por Juntos por el Cambio y obtuvo la victoria en las elecciones generales de 2019 obteniendo el 40,43% de los votos contra 37,63% de la candidata del Frente de Todos Fernanda Raverta.

En las elecciones 2023, es reelecto con el 41,2% de los votos, contra 36,2% de Fernanda Raverta, de Encuentro Marplatense.