Nació el 6 de abril de 1967 en CABA. Es egresado de la carrera de Contador Público en la Universidad de Buenos Aires. Completó su formación en Estados Unidos, donde estudió Marketing en la Universidad de Berkeley y Mercados De Futuros y Opciones en el Instituto de Industrias Futuras, en Washington. A su vez, obtuvo una beca del Ministerio de Relaciones Exteriores de Francia, donde se especializó en Administración y Gestión Pública, en la Escuela de Administración Pública de París.

Una vez que volvió al país, se desempeñó en diferentes cargos públicos nacionales y porteños, como director de Planeamiento Estratégico en la Secretaría de Producción y Servicios de la Municipalidad de Buenos Aires, coordinador de la Dirección General de Administración del Ministerio del Interior de la Nación, director de Recursos Humanos en Migraciones (1997), en el directorio del Banco de la Ciudad de Buenos Aires (2001) y Vicepresidente Ejecutivo del Instituto de Previsión Social de la Provincia de Buenos Aires.

Fue Diputado Nacional en el año 2002 y vicepresidente 1º de la Legislatura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (2007).

Entre el 2009 y el 2013 fue Ministro de Ambiente y Espacio Público de la Ciudad de Buenos Aires. Fue electo como Senador Nacional en el 2013.

Desde el 10 de diciembre de 2015 asume como Vicejefe de Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Junto a Horacio Rodríguez Larreta compitieron contra Gabriela Michetti en las PASO y vencieron a Martín Lousteau en el ballotage.

El 26 de noviembre de 2018, Santilli se hizo cargo de la Seguridad de la Ciudad, tras la renuncia de Martín Ocampo frente al Ministerio de Justicia y Seguridad. En 2019 es reelecto vicejefe de Gobierno.

Santilli presentó su renuncia como vicejefe de Gobierno en julio de 2021 para postularse en las elecciones legislativas en la provincia de Buenos Aires. Allí enfrentó en las PASO a la lista de Facundo Manes a quien venció. Luego encabezó la lista de Juntos, donde quedó electo al cargo de Diputado Nacional.

Para las elecciones PASO de 2023 se presentó como precandidato a gobernador bonaerense por Juntos por el Cambio pero perdió ante Néstor Grindetti.

Vida personal

Está casado con Analía Maiorana. Tiene tres hijos fruto de su relación con la periodista Nancy Pazos. Es fanático del club River Plate.